CẬP NHẬT THUỐC ỨC CHẾ DIPEPTIDYL PEPTIDASE – 4 TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

Ngày 17/10/2006, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt thuốc Januvia (biệt dược của sitagliptin) trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2. Đây là thời điểm ghi nhận sự phát triển của một nhóm thuốc mới trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2: nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase 4 (DPP4i). Nhóm thuốc mới này có liên quan đến một hóc môn được tiết ra ở ruột là incretin. Tính đến nay đã có nhiều loại thuốc trong nhóm này được các công ty dược phẩm phát triển và sử dụng trong điều trị. Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm:
– 
– 
– 
– 
– 
– 
– 
1. VAI TRÒ SINH LÝ CỦA INCRETIN VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG DPP4i
Từ lâu người ta đã biết rằng việc hấp thu glucose bằng đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose tĩnh mạch. Sự khác nhau này là do vai trò của incretin. Incretin kích thích tụy tiết insulin từ đó làm hạ glucose máu.
Incretin là những hormone dạng peptide. Chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột. Ở người, các incretin chính gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). GLP-1 được tiết ra từ tế bào L ở hồi tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ tế bào K ở tá tràng.
          Cả 2 loại incretin trên đều có tác dụng kiểu hormone trên nhiều cơ quan của cơ thể, nhất là trên tụy nội tiết, trên ruột và trên não. Vai trò chính của chúng là giúp điều hòa sự ổn định năng lượng. Chúng kích thích tụy tiết insulin thông qua tác động của glucose, làm chậm vơi dạ dày và ức chế sự ngon miệng. Kết hợp các tác dụng này tạo ra kết quả có lợi trong điều hòa glucose máu, đặc biệt là kiểm soát glucose máu sau ăn. Sau này các nghiên cứu đã phát hiện thêm những tác dụng có lợi khác của incretin như cải thiện sự nhạy cảm của tụy đối với glucose. Ngoài ra chúng còn kích thích sự tăng sinh tế bào β và giảm chết chương trình tế bào β tụy trên động vật thí nghiệm.
          Incretin tác dụng thông qua các thụ thể đặc hiệu. Về phương diện lâm sàng có sự khác nhau trong phân bố các thụ thể này tại các mô. Thụ thể GLP-1 có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi và dạ dày ruột. Thụ thể GIP chủ yếu có ở tế bào β đảo tụy, một ít ở hệ thần kinh trung ương và mô mỡ.
           Đáp ứng của incrtetin kéo dài 2 -3 giờ sau ăn do kích thích của thức ăn ở ruột kéo dài làm tiếp tục tiết incretin dù incretin có chu trình chuyển hóa nhanh và thời gian bán hủy ngắn chỉ 1-2 phút. Incretin bị bất hoạt và phân hủy bởi enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), men này có ở khắp nơi kể cả tế bào niêm mạc. Các gliptin (DPP4i) ức chế enzyme này, do đó làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian tác dụng của incretin, làm tăng tiết insulin và giảm tiết glucagon trong tuần hoàn, dẫn đến giảm glucose máu.

File:Incretins and DPP 4 inhibitors.svg

Sơ đồ cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế DPP4

2. CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH
          Các ức chế DPP4 được sử dụng trong điều trị đái tháo đường týp 2 khi không đáp ứng với chế độ tiết thực và vận động.
          Hầu hết các ức chế DPP4 được sử dụng trong phác đồ phối hợp khi việc sử dụng một thuốc đơn độc (metformin hoặc các thuốc khác) không kiểm soát được glucose máu như mong muốn.
          Có thể phối hợp các DPP4i với Metformin/Sulfonylureas/Thiazolidinedione.
          Không sử dụng các DPP4i để thay thế insulin nhưng có thể phối hợp với insulin.
          Chống chỉ định cho các trường hợp bị quá mẫn với các thành phần của thuốc.
          Thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy gan, suy thận nặng.
          Phụ nữ có thai và cho con bú: Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy dấu hiệu bất thường về khả năng sinh sản hoặc gây quái thai trên chuột cũng như trên thỏ. Tuy nhiên, do không có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt trên phụ nữ có thai nên không được sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, trừ khi lợi ích mang lại cho người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm tàng cho thai nhi. Vì không biết thuốc có được tiết ra trong sữa mẹ hay không nên không dùng cho phụ nữ đang cho con bú.
3. LỢI ÍCH CỦA THUỐC QUA KẾT QUẢ CÁC NGHIÊN CỨU
          Bất kỳ một loại thuốc nào sử dụng trong điều trị đái tháo đường týp 2 có hiệu quả và an toàn đều phải đạt được các mục tiêu sau:
          – Kiểm soát được glucose máu: giảm A1C, glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn.
          – Ít gây hạ glucose máu nặng: vì làm tăng tỷ lệ tử vong toàn bộ.
          – Có tác dụng dụng có lợi lên tim mạch: giảm các biến cố tim mạch, giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch.
          Với những kỳ vọng vào nhóm thuốc mới này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm so sánh tính hiệu quả cũng như độ an toàn trong điều trị của nhóm DPP4i so với các thuốc hạ glucose máu trước đây. Dưới đây là một số nghiên cứu tiêu biểu.
– Yanai Hidekatsu và Adachi Hiroki (2011) nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của DPP4i và các thuốc điều trị khác ở nhóm đái tháo đường lớn tuổi, có hay không xơ gan, viêm gan mạn. Kết quả cho thấy các DDP4i giúp cải thiện tình trạng tăng glucose máu sau ăn, có tần suất hạ glucose máu do thuốc thấp, ngăn ngừa sự phát triển của béo phì và một vài biến cố khác. Như vậy, các thuốc DPP4i có thể sử dụng an toàn cho người đái tháo đường lớn tuổi, béo phì, xơ gan hoặc viêm gan mạn, đái tháo đường do steroide.
– Engel S Samuel và cộng sự (2013) thực hiện một phân tích gộp đánh giá tính an toàn tim mạch giữa nhóm có dùng sitagliptin 100mg/ngày và nhóm không dùng sitagliptin (giả dược hoặc một sulfonylurea) ở 14.611 bệnh nhân từ 25 nghiên cứu mù đôi. Kết quả cho thấy sitagliptin không làm tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Ngoài ra, tỷ lệ các biến cố tim mạch ở nhóm dùng sulfonylurea cao hơn so với nhóm dùng sitagliptin.


 
– Charbonnel Bernard và cộng sự (2006) nghiên cứu 701 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt glucose máu bằng metformin đơn độc. Đối tượng nghiên cứu được chia làm 2 nhóm: (1) dùng metformin (1,500 mg/day) kết hợp với giả dược và (2) dùng metformin (1,500 mg/day) kết hợp với sitagliptin 100mg một lần/ngày trong 24 tuần. Kết quả, so với giả dược nhóm điều trị với sitagliptin giảm có ý nghĩa A1C (0,65%), glucose máu lúc đói và glucose 2 giờ sau ăn. Insulin lúc đói, C-peptide lúc đói, insulin và C-peptide sau ăn, chỉ số HOMA-IR đều cải thiện có ý nghĩa ở nhóm dùng sitagliptin. 47% bệnh nhân ở nhóm sử dụng sitagliptin đạt mức A1C <7% trong khi ở nhóm còn lại chỉ 18,3% đạt mức A1C <7%. Nguy cơ hạ glucose máu và các tác dụng phụ đường tiêu hóa không gia tăng ở nhóm dùng sitagliptin so với giả dược. Giảm cân nặng thì tương đồng ở cả 2 nhóm.
          Như vậy, việc phối hợp Sitagliptin 100mg 1 lần/ngày với metformin có hiệu quả và được dung nạp tốt ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát glucose tốt với metformin đơn độc.
Một thống kê tổng hợp từ kết quả từ 11 nghiên cứu với cỡ mẫu hơn 6000 bệnh nhân, theo dõi từ 12 đến 52 tuần với đơn trị liệu hoặc phối hợp cho thấy sitagliptin giảm mức A1C trung bình 0,7%. Sitagliptin cũng làm giảm có ý nghĩa mức glucose máu khi đói và sau ăn. Sitagliptin không làm tăng hoặc giảm cân. Hạ glucose máu không thường gặp với sitagliptin. Hạ glucose máu từ nhẹ đến trung bình xảy ra khi dùng kết hợp sitagliptin với các thuốc uống hạ glucose máu khác đặc biệt là sulfonylureas.
          Tóm lại, kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy các DPP4i có hiệu quả điều trị tốt, có nhiều tác dụng có lợi lên tim mạch và đặc biệt hầu như không có tác dụng phụ hạ đường huyết nghiêm trọng trong các phác đồ phối hợp thuốc.
4. NHỮNG CẢNH BÁO GẦN ĐÂY: 
          Đã có một số cảnh báo gần đây về nguy cơ trên tụy tạng ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang sử dụng nhóm DPP4i. Các dấu hiệu cảnh báo gồm: tăng tần suất viêm tụy cấp và tăng kích thước tụy bất thường.
Trước đây, FDA đã cảnh báo về các trường hợp viêm tụy cấp liên quan đến exenatide và sitagliptin được báo cáo trong giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường, bao gồm cả những trường hợp nghiêm trọng, thậm chí tử vong. Một nghiên cứu mới được công bố gần đây cũng cho thấy việc sử dụng exenatide và sitagliptin có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ viêm tụy cấp. Cảnh báo này đã được bổ sung vào mục “Cảnh báo và thận trọng” trong tờ nhãn thuốc và hướng dẫn kê đơn của thuốc nhóm incretin. Tuy nhiên, về khả năng gây biến đổi tế bào tiền ung thư và khả năng làm phát triển ung thư tuyến tụy của các thuốc nhóm incretin, FDA vẫn chưa có bất kỳ thông báo hay kết luận nào cho tới thời điểm này.
Do đó, bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc nhóm incretin không nên dừng thuốc đột ngột khi chưa trao đổi với cán bộ y tế. Đối với cán bộ y tế, việc kê đơn phải tuân thủ đúng các hướng dẫn trong tờ thông tin sản phẩm. Đồng thời, FDA khuyến khích bệnh nhân và cán bộ y tế báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ liên quan đến thuốc nhóm incretin.
FDA đang tiếp tục tập hợp các dữ liệu hiện có để có thể đánh giá toàn diện độ an toàn của các thuốc nhóm incretin. Bên cạnh đó, FDA sẽ tham khảo thêm các thông tin được chia sẻ tại Hội thảo về Viêm tụy – Đái tháo đường – Ung thư tụy của Hiệp hội Tiểu đường, Bệnh tiêu hóa và Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ và Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ dự kiến tổ chức vào tháng 6 năm 2013.
Mới đây, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã cập nhật cảnh báo về nguy cơ trên tụy tạng của các thuốc nhóm incretin trong điều trị đái tháo đường typ 2. Cơ quan này đang tiến hành xem xét lại các dữ liệu liên quan trước khi đưa ra quyết định quản lý phù hợp. Theo đó, “những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang điều trị bằng phác đồ có DPP4i có nguy cơ làm tăng sự phát triển bất thường tụy cao hơn so với những bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng những phương pháp khác”- báo cáo của các nhà nghiên cứu từ trung tâm nghiên cứu L.Larry Hillblom Islet và trung tâm nghiên cứu bệnh đái tháo đường ở đại học Florida.
5. KẾT LUẬN
          Các thuốc ức chế DPP4 là một nhóm thuốc uống hạ glucose máu mới đầy tiềm năng, giúp cho các thầy thuốc lâm sàng có thêm phương tiện kiểm soát glucose máu hiệu quả hơn mà không gây hạ glucose máu trầm trọng. Thuốc cũng có tác dụng tốt lên glucose sau ăn, tình trạng cân nặng, và có các tác dụng có lợi về tim mạch. Tuy nhiên, với những cảnh báo gần đây đòi hỏi phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa để chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc khi sử dụng lâu dài trên bệnh nhân.
TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Lê Tuyết Hoa (2012), Hiểu thêm về những chế phẩm thuộc nhóm ức chế DPP4 trong điều trị đái tháo đường týp 2 hiện nay, Thời sự Y Dược học, số 69, tr: 12-15.
  2. Ahrén B (2010), Use of DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: focus on sitagliptin, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 3, pp: 31–41
  3. Behme Margaret T, Dupré  John, McDonald  Thomas J (2003). “Glucagon-like peptide 1 improved glycemic control in type 1 diabetes”. BMC Endocrine Disorders 3 (1): 3.
  4. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, Wu M et al (2006), Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Sitagliptin Added to Ongoing Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Alone,Diabetes Care, 29, pp:2638–2643
  5. “Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (‘gliptins’) for type 2 diabetes mellitus”. NPS RADAR. August 1, 2010. Retrieved August 6, 2010.
  6. Engel S Samuel, Golm T Gregory, Shapiro Deborah et al (2013), Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis, Cardiovascular Diabetology, 12:3
  7. “FDA Approves New Treatment for Diabetes” (Press release). U.S. Food and Drug Administration. October 17, 2006. Retrieved 2006-10-17.
  8. “FDA approves new treatment for Type 2 diabetes”. Fda.gov. 2011-05-02. Retrieved 2013-04-15.
  9.  Forssmann Ulf, Stoetzer Carsten, Stephan Michael, Kruschinski Carsten et al (2008), “Inhibition of CD26/Dipeptidyl Peptidase IV Enhances CCL11/Eotaxin-Mediated Recruitment of Eosinophils In Vivo”. Journal of Immunology 181 (2): 1120–7.
  10.  Leibovitz Eyal, Gottlieb Shmuel, Goldenberg Ilan et al (2013), Sitagliptin pretreatment in diabetes patients presenting with acute coronary syndrome: results from the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey (ACSIS), Cardiovascular Diabetology, 12:53
  11.  Masur K, Schwartz F, Entschladen F, Niggemann B, Zaenker K (2006), “DPPIV inhibitors extend GLP-2 mediated tumour promoting effects on intestinal cancer cells”, Regulatory Peptides 137 (3): 147–55.
  12.  Mc Intosh C, Demuth H, Pospisilik J, Pederson R (2005). “Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: How do they work as new antidiabetic agents?”. Regulatory Peptides; 128 (2):159- 65.
  13.  Pratley RE, Nauck M, Bailey T, Montanya E et al (2010), Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial,Lancet ; 375, pp: 1447–56
  14.  Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ (2006), Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther. Oct;28(10):1556 -68
  15.  “The FDA’s Decision on Galvus”. Seeking Alpha. February 28, 2007. Retrieved 2011-09-19.
  16.  Wesley U. V., McGroarty M, Homoyouni A (2005), “Dipeptidyl Peptidase Inhibits Malignant Phenotype of Prostate Cancer Cells by Blocking Basic Fibroblast Growth Factor Signaling Pathway”. Cancer Research 65 (4): 1325–34.
  17. William-Herman D, Johnson J et al (2010), ‘Efficacy and safety of sitagliptine, and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 442-451.
  18.  Yanai Hdekatsu, Adachi Hiroki (2011), Types of Diabetes that the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor May Act Effectively and Safely, The Open Diabetes Journal, 4, pp:1-5.

Sự hiểu biết ngày càng sâu sắc về cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 giúp cho việc điều trị bệnh ngày càng hiệu quả hơn. Trong nhiều thập niên qua, đã có nhiều loại thuốc uống hạ glucose máu được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng như các sulfonylurea, metformin, acarbose, thiazolidinedione…Từng loại thuốc đã chứng minh được hiệu quả điều trị cũng như tính an toàn khi sử dụng. Sự đa dạng của thuốc đã giúp cho việc điều trị đái tháo đường týp 2 có thêm nhiều chọn lựa nhằm đạt được hiệu quả cao nhất trên từng đối tượng cụ thể. Các thuốc mới luôn được kỳ vọng đem lại hiệu quả cao hơn, an toàn hơn và tiện dụng hơn trong điều trị.Ngày 17/10/2006, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt thuốc Januvia (biệt dược của sitagliptin) trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2. Đây là thời điểm ghi nhận sự phát triển của một nhóm thuốc mới trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2: nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase 4 (DPP4i). Nhóm thuốc mới này có liên quan đến một hóc môn được tiết ra ở ruột là incretin. Tính đến nay đã có nhiều loại thuốc trong nhóm này được các công ty dược phẩm phát triển và sử dụng trong điều trị. Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: Sitagliptin (Januvia): FDA chấp thuận năm 2006, được tiếp thị bởi công ty Merck Vildagliptin (Galvus): EU chấp thuận năm 2007, được tiếp thị bởi công ty Novartis Saxagliptin (Onglyza): được FDA chấp thuận năm 2009. Linagliptin (Tradjenta): được FDA chấp thuận năm 2011, tiếp thị bởi Eli Lilly Co và Boehringer Ingelheim ). Gemigliptin : được Korea FDA chấp thuận năm 2012, tiếp thị bởi LG Life Sciences, Korea Alogliptin : được FDA chấp thuận năm 2013, tiếp thị bởi Takeda Pharmaceutical Company. Dutogliptin (đang được phát triển bỡi Phenomix Corporation, Phase III).Từ lâu người ta đã biết rằng việc hấp thu glucose bằng đường uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose tĩnh mạch. Sự khác nhau này là do vai trò của incretin. Incretin kích thích tụy tiết insulin từ đó làm hạ glucose máu.Incretin là những hormone dạng peptide. Chúng được tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột. Ở người, các incretin chính gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). GLP-1 được tiết ra từ tế bào L ở hồi tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ tế bào K ở tá tràng.Cả 2 loại incretin trên đều có tác dụng kiểu hormone trên nhiều cơ quan của cơ thể, nhất là trên tụy nội tiết, trên ruột và trên não. Vai trò chính của chúng là giúp điều hòa sự ổn định năng lượng. Chúng kích thích tụy tiết insulin thông qua tác động của glucose, làm chậm vơi dạ dày và ức chế sự ngon miệng. Kết hợp các tác dụng này tạo ra kết quả có lợi trong điều hòa glucose máu, đặc biệt là kiểm soát glucose máu sau ăn. Sau này các nghiên cứu đã phát hiện thêm những tác dụng có lợi khác của incretin như cải thiện sự nhạy cảm của tụy đối với glucose. Ngoài ra chúng còn kích thích sự tăng sinh tế bào β và giảm chết chương trình tế bào β tụy trên động vật thí nghiệm.Incretin tác dụng thông qua các thụ thể đặc hiệu. Về phương diện lâm sàng có sự khác nhau trong phân bố các thụ thể này tại các mô. Thụ thể GLP-1 có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi và dạ dày ruột. Thụ thể GIP chủ yếu có ở tế bào β đảo tụy, một ít ở hệ thần kinh trung ương và mô mỡ.Đáp ứng của incrtetin kéo dài 2 -3 giờ sau ăn do kích thích của thức ăn ở ruột kéo dài làm tiếp tục tiết incretin dù incretin có chu trình chuyển hóa nhanh và thời gian bán hủy ngắn chỉ 1-2 phút. Incretin bị bất hoạt và phân hủy bởi enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), men này có ở khắp nơi kể cả tế bào niêm mạc. Các gliptin (DPP4i) ức chế enzyme này, do đó làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian tác dụng của incretin, làm tăng tiết insulin và giảm tiết glucagon trong tuần hoàn, dẫn đến giảm glucose máu.Các ức chế DPP4 được sử dụng trong điều trị đái tháo đường týp 2 khi không đáp ứng với chế độ tiết thực và vận động.Hầu hết các ức chế DPP4 được sử dụng trong phác đồ phối hợp khi việc sử dụng một thuốc đơn độc (metformin hoặc các thuốc khác) không kiểm soát được glucose máu như mong muốn.Có thể phối hợp các DPP4i với Metformin/Sulfonylureas/Thiazolidinedione.Không sử dụng các DPP4i để thay thế insulin nhưng có thể phối hợp với insulin.Chống chỉ định cho các trường hợp bị quá mẫn với các thành phần của thuốc.Thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy gan, suy thận nặng.Phụ nữ có thai và cho con bú: Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy dấu hiệu bất thường về khả năng sinh sản hoặc gây quái thai trên chuột cũng như trên thỏ. Tuy nhiên, do không có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt trên phụ nữ có thai nên không được sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, trừ khi lợi ích mang lại cho người mẹ lớn hơn nguy cơ tiềm tàng cho thai nhi. Vì không biết thuốc có được tiết ra trong sữa mẹ hay không nên không dùng cho phụ nữ đang cho con bú.Bất kỳ một loại thuốc nào sử dụng trong điều trị đái tháo đường týp 2 có hiệu quả và an toàn đều phải đạt được các mục tiêu sau:- Kiểm soát được glucose máu: giảm A1C, glucose máu lúc đói, glucose máu sau ăn.- Ít gây hạ glucose máu nặng: vì làm tăng tỷ lệ tử vong toàn bộ.- Có tác dụng dụng có lợi lên tim mạch: giảm các biến cố tim mạch, giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch.Với những kỳ vọng vào nhóm thuốc mới này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm so sánh tính hiệu quả cũng như độ an toàn trong điều trị của nhóm DPP4i so với các thuốc hạ glucose máu trước đây. Dưới đây là một số nghiên cứu tiêu biểu.- Yanai Hidekatsu và Adachi Hiroki (2011) nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của DPP4i và các thuốc điều trị khác ở nhóm đái tháo đường lớn tuổi, có hay không xơ gan, viêm gan mạn. Kết quả cho thấy các DDP4i giúp cải thiện tình trạng tăng glucose máu sau ăn, có tần suất hạ glucose máu do thuốc thấp, ngăn ngừa sự phát triển của béo phì và một vài biến cố khác. Như vậy, các thuốc DPP4i có thể sử dụng an toàn cho người đái tháo đường lớn tuổi, béo phì, xơ gan hoặc viêm gan mạn, đái tháo đường do steroide.- Engel S Samuel và cộng sự (2013) thực hiện một phân tích gộp đánh giá tính an toàn tim mạch giữa nhóm có dùng sitagliptin 100mg/ngày và nhóm không dùng sitagliptin (giả dược hoặc một sulfonylurea) ở 14.611 bệnh nhân từ 25 nghiên cứu mù đôi. Kết quả cho thấy sitagliptin không làm tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Ngoài ra, tỷ lệ các biến cố tim mạch ở nhóm dùng sulfonylurea cao hơn so với nhóm dùng sitagliptin.- Leibovitz Eyal và cộng sự (2013) theo dõi các biến cố tim mạch tại bệnh viện ở 445 bệnh nhân đái tháo đường tham gia vào nghiên cứu hội chứng mạch vành cấp tại Israel. Bệnh nhân được chia làm 3 nhóm điều trị gồm (1) ức chế DPP4 (đơn độc hoặc phối hợp); (2) Metformin (đơn độc hoặc phối hợp); và (3) dùng thuốc uống hạ glucose máu khác. Kết quả nhóm dùng ức chế DPP4 có tỷ lệ các biến cố (đau ngực sau nhồi máu cơ tim, tái nhồi máu, phù phổi, nhiễm khuẩn, suy thận cấp) chiếm 9,7%, thấp hơn so với 2 nhóm còn lại (24,4% và 45,5% tương ứng). Như vậy, việc điều trị với ức chế DPP4 có tác dụng bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường có hội chứng mạch vành cấp.- Charbonnel Bernard và cộng sự (2006) nghiên cứu 701 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát tốt glucose máu bằng metformin đơn độc. Đối tượng nghiên cứu được chia làm 2 nhóm: (1) dùng metformin (1,500 mg/day) kết hợp với giả dược và (2) dùng metformin (1,500 mg/day) kết hợp với sitagliptin 100mg một lần/ngày trong 24 tuần. Kết quả, so với giả dược nhóm điều trị với sitagliptin giảm có ý nghĩa A1C (0,65%), glucose máu lúc đói và glucose 2 giờ sau ăn. Insulin lúc đói, C-peptide lúc đói, insulin và C-peptide sau ăn, chỉ số HOMA-IR đều cải thiện có ý nghĩa ở nhóm dùng sitagliptin. 47% bệnh nhân ở nhóm sử dụng sitagliptin đạt mức A1C <7% trong khi ở nhóm còn lại chỉ 18,3% đạt mức A1C <7%. Nguy cơ hạ glucose máu và các tác dụng phụ đường tiêu hóa không gia tăng ở nhóm dùng sitagliptin so với giả dược. Giảm cân nặng thì tương đồng ở cả 2 nhóm.Như vậy, việc phối hợp Sitagliptin 100mg 1 lần/ngày với metformin có hiệu quả và được dung nạp tốt ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không kiểm soát glucose tốt với metformin đơn độc.Một thống kê tổng hợp từ kết quả từ 11 nghiên cứu với cỡ mẫu hơn 6000 bệnh nhân, theo dõi từ 12 đến 52 tuần với đơn trị liệu hoặc phối hợp cho thấy sitagliptin giảm mức A1C trung bình 0,7%. Sitagliptin cũng làm giảm có ý nghĩa mức glucose máu khi đói và sau ăn. Sitagliptin không làm tăng hoặc giảm cân. Hạ glucose máu không thường gặp với sitagliptin. Hạ glucose máu từ nhẹ đến trung bình xảy ra khi dùng kết hợp sitagliptin với các thuốc uống hạ glucose máu khác đặc biệt là sulfonylureas.Tóm lại, kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy các DPP4i có hiệu quả điều trị tốt, có nhiều tác dụng có lợi lên tim mạch và đặc biệt hầu như không có tác dụng phụ hạ đường huyết nghiêm trọng trong các phác đồ phối hợp thuốc.Đã có một số cảnh báo gần đây về nguy cơ trên tụy tạng ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang sử dụng nhóm DPP4i. Các dấu hiệu cảnh báo gồm: tăng tần suất viêm tụy cấp và tăng kích thước tụy bất thường.Trước đây, FDA đã cảnh báo về các trường hợp viêm tụy cấp liên quan đến exenatide và sitagliptin được báo cáo trong giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường, bao gồm cả những trường hợp nghiêm trọng, thậm chí tử vong. Một nghiên cứu mới được công bố gần đây cũng cho thấy việc sử dụng exenatide và sitagliptin có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ viêm tụy cấp. Cảnh báo này đã được bổ sung vào mục “Cảnh báo và thận trọng” trong tờ nhãn thuốc và hướng dẫn kê đơn của thuốc nhóm incretin. Tuy nhiên, về khả năng gây biến đổi tế bào tiền ung thư và khả năng làm phát triển ung thư tuyến tụy của các thuốc nhóm incretin, FDA vẫn chưa có bất kỳ thông báo hay kết luận nào cho tới thời điểm này.Do đó, bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc nhóm incretin không nên dừng thuốc đột ngột khi chưa trao đổi với cán bộ y tế. Đối với cán bộ y tế, việc kê đơn phải tuân thủ đúng các hướng dẫn trong tờ thông tin sản phẩm. Đồng thời, FDA khuyến khích bệnh nhân và cán bộ y tế báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ liên quan đến thuốc nhóm incretin.FDA đang tiếp tục tập hợp các dữ liệu hiện có để có thể đánh giá toàn diện độ an toàn của các thuốc nhóm incretin. Bên cạnh đó, FDA sẽ tham khảo thêm các thông tin được chia sẻ tại Hội thảo về Viêm tụy – Đái tháo đường – Ung thư tụy của Hiệp hội Tiểu đường, Bệnh tiêu hóa và Bệnh thận Quốc gia Hoa Kỳ và Viện Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ dự kiến tổ chức vào tháng 6 năm 2013.Mới đây, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã cập nhật cảnh báo về nguy cơ trên tụy tạng của các thuốc nhóm incretin trong điều trị đái tháo đường typ 2. Cơ quan này đang tiến hành xem xét lại các dữ liệu liên quan trước khi đưa ra quyết định quản lý phù hợp. Theo đó, “những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang điều trị bằng phác đồ có DPP4i có nguy cơ làm tăng sự phát triển bất thường tụy cao hơn so với những bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng những phương pháp khác”- báo cáo của các nhà nghiên cứu từ trung tâm nghiên cứu L.Larry Hillblom Islet và trung tâm nghiên cứu bệnh đái tháo đường ở đại học Florida.Các thuốc ức chế DPP4 là một nhóm thuốc uống hạ glucose máu mới đầy tiềm năng, giúp cho các thầy thuốc lâm sàng có thêm phương tiện kiểm soát glucose máu hiệu quả hơn mà không gây hạ glucose máu trầm trọng. Thuốc cũng có tác dụng tốt lên glucose sau ăn, tình trạng cân nặng, và có các tác dụng có lợi về tim mạch. Tuy nhiên, với những cảnh báo gần đây đòi hỏi phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa để chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc khi sử dụng lâu dài trên bệnh nhân.TÀI LIỆU THAM KHẢO

Source: https://blogchiase247.net
Category: Hỏi Đáp

Rate this post